Wolff–Kishner还原是一种经典的有机反应，通过肼和强碱的作用将醛或酮的羰基还原为亚甲基。传统的Huang–Minlon改进法虽提高了安全性，但仍面临高温（>180°C）、高压（>50 bar）条件下的材料腐蚀性、肼的毒性和爆炸风险等问题，限制了其工业化应用。连续流技术因其高效传质传热、无气相空间（减少爆炸风险）和易于放大等优势，成为解决这些问题的潜在方案。然而，传统反应器材料（如不锈钢或玻璃）在高温强碱环境下易腐蚀，而碳化硅（SiC）凭借其化学惰性、高导热性和耐腐蚀性，成为理想的替代材料。本研究旨在开发一种基于SiC流动反应器的连续流工艺，实现Wolff–Kishner反应的安全、高效放大。
1. 批次微波反应优化
- 溶剂筛选：对比多种溶剂（甲醇、乙二醇、卡必醇等），发现甲醇（MeOH）在反应均一性、产物纯度（仅含2%副产物醇）和后处理简便性上表现最佳。
- 条件优化：在190°C、30分钟条件下，1.0 M底物浓度、1.5当量肼水合物和3当量NaOH的组合可实现97%转化率。
- 副反应分析：碱催化下可能发生羰基还原为醇的竞争反应，但甲醇体系中副产物含量较低（<5%）。
2. 连续流系统开发
-SiC反应器验证：与传统不锈钢反应器相比，SiC材料有效避免了肼的分解和反应器腐蚀问题。
溶剂对比：卡必醇（Carbitol）因高沸点需色谱纯化，而甲醇在50 bar、200°C条件下可实现直接萃取纯化，简化工艺流程。
- 工艺参数：最佳条件为200°C、50 bar、22分钟停留时间，底物浓度1.3 M时，产物收率达81%，时空产率（STY）达152 g·L⁻¹·h⁻¹，较文献报道提升10倍。
3. 底物适用性与应用
- 底物范围：多种酮类（如α-四氢萘酮、苯乙酮）和醛类（如苯甲醛）均成功还原为相应烷烃，收率70–90%。
- 药物中间体合成：临床候选药物AZD4573的关键前体（5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑）通过两进料连续流系统合成，收率80%，纯度>99%。
4. 长期运行稳定性
- 在8小时连续运行中，反应保持稳定，产物纯度>95%，累计产率81%，验证了工艺的工业可行性。
1. 采用SiC流动反应器成功实现了Wolff–Kishner还原的高温高压连续流工艺，显著提升了安全性和生产效率。
2. 甲醇作为溶剂简化了后处理步骤（萃取替代色谱），同时维持高纯度（<5%副产物）。
3. 系统可无缝放大至生产规模（如Plantrix反应器），日产量可达13.7 kg，满足工业化需求。
4. 该工艺为含羰基药物中间体的绿色合成提供了新途径，尤其适用于需避免金属催化剂或氢气的场景。
Scalable Wolff−Kishner Reductions in Extreme Process Windows Using a Silicon Carbide Flow Reactor；DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00336.
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