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连续超声结晶工艺控制吡仑帕奈的晶型和粒径背景介绍 结晶在制药中的重要性：结晶是制造活性药物成分（APIs）的关键过程，影响药物的物理化学性质、下游工艺、制剂工艺及生物利用度等。稳定、易处理且粒度均匀的晶体通常更受青睐，但从制剂角度看，小而均匀的晶体或亚稳态、无定形形式可能更符合需求。 连续制造与结晶：连续制造在制药行业日益受关注，连续结晶是实现连续制造的重要单元操作，具有控制晶体多晶型和粒度等优势，常用的连续结晶器包括MSMPR结晶器等。 超声结晶的优势与局限：超声结晶可通过独特的空化效应控制结晶过程，对改善结晶过程的重现性和生产率、控制晶体多晶型和粒度有效，但在制药行业的工业规模应用受限，可能因放大过程具有挑战性。 实验过程 连续结晶系统：由进料罐、结晶器、泵和超声浴（或超声换能器）等组成，用于不同条件下的 perampanel 结晶实验。 实验步骤：包括制备溶液或浆料、控制温度、调节流量和超声参数、定期取样分析等操作，以研究超声对结晶过程的影响。 实验结果与讨论  （1）超声防止连续结晶中的结垢 在四氢呋喃/己烷体系中进行吡仑帕奈无水物 I 型晶体的连续结晶时，初始实验（Run 1）发现结晶器壁和搅拌桨叶上有大量结垢，通过延长停留时间（Run 2）、降低过饱和度（Run 3 和 Run 4）等方法未能有效解决。而采用超声照射（Run 5 和 Run 6）后，结垢问题完全解决，且沉淀收率提高，建立了稳定的无结垢连续结晶过程（表 1）。
表 1. 连续结晶中结垢预防条件考察 （2）超声控制分批结晶中的多晶型和粒度控制 在丙酮/水体系中研究结晶，发现无水物 V 型在丙酮比例为45%或更高时为稳定形式，水合物为亚稳形式。此外，超声可以促进无水物 V 型晶体在水合物晶体饱和溶液中的成核，使水合物晶体向无水物 V 型晶体的转变，且无需添加大量晶种即可发生，但转变需要一定时间。因为超声在结晶过程中促进成核而非晶体生长，因此导致生成更小且均匀的晶体，成功控制了晶体粒度。
一 表 2. 超声波对批量再浆化和结晶条件下晶体多晶型控制的影响 （3）超声控制连续结晶中的多晶型和粒度控制 无超声照射时（Run 1 和 Run 2），晶体多晶型与预制备浆料相同；使用超声照射后（Run 3 - Run 6），根据起始浆料和实验条件不同，可选择性获得无水物 V 型或水合物晶体，且超声显著减小了晶体粒度并使粒度分布变窄。
表3. 连续结晶条件下超声波对晶体多晶型和粒度控制的影响
表 4. 放大实验结果 结论 本研究验证了超声波对吡仑帕奈连续结晶的影响，并展示了一种连续超声结晶的放大方法。在无水物 I 型晶体的连续结晶过程中，观察到结晶器壁和搅拌器叶片上有大量污垢。使用超声波解决了污垢问题，并建立了一个稳健的工艺。在无水物 V 型和水合物晶体的连续结晶中，可以通过有或没有超声波照射来选择性地改变每种晶体多晶型，并且通过使用超声波可以获得小而均匀的晶体。最后，使用能够直接进行超声辐射的超声结晶器对无水 V 型晶体进行了连续超声结晶，表明即使在放大的设备中，超声也能有效控制多晶型和粒度并提高吡仑帕奈的产量。因此，连续超声结晶工艺的优势得到了充分展示，并建立了放大的概念。这种方法有望有助于解决 API 制造和配方中的各种挑战，包括提高结晶过程的可重复性和生产率以及改善 API 的溶解度。 |
