吡唑酮是重要的N-杂环化合物,具有多种药物活性。它们不仅可用作抗癌药、消炎药,还可用作杀虫剂、除草剂。此外,吡唑酮还是不同金属离子和染料的优良螯合剂和萃取剂。因此,高效合成吡唑酮对药物化学和农学领域都极具吸引力和意义。
这里介绍4-苄叉基-吡唑-5-酮衍生物的一种两步连续流快速合成方法。
该过程包括芳香肼/β-酮酯的环化以及随后与芳香醛的Knoevenagel缩合反应,无需分离中间体,总停留时间缩短至不到2分钟。同时,以中等至优异的产率拓展了15个产物。
通常,4-苄叉基-吡唑-5-酮衍生物(V)的制备分为两步:芳基肼(I)和β酮酯(II)的环化以及1-芳基-吡唑-5-酮(III)和醛(IV)的Knoevenagel缩合,(图1)。最近,一些新的方法如微波辐射、超声辅助、固态、离子液体介导、微反应器强化等已被用于促进该转化。然而,反应速率低、产率低、选择性低以及使用有毒溶剂或昂贵催化剂等问题仍然存在,阻碍了其进一步发展。
步骤一:连续流环化反应
连续流环化设备由两台蠕动泵(P1、P2)组成,它们通过T型接头(内径1毫米,SS316)连接。接头管线连接到线圈(内径1.5毫米,SS316),线圈浸入恒温控制的油浴中。然后用装有适量冰水的容器收集流。固体立即沉淀,收集并通过色谱柱纯化,得到所需产物(IIIa)。研究发现反应速率随温度的升高而增加,当反应使用高沸点乙二醇作为溶剂,反应温度达到160°C时,反应仅需要不到1分钟即可完成,产物IIIa的分离产率超过99%。
步骤二:连续流Knoevenagel缩合反应
图 3:由 IIIa 和 IV1 合成化合物 Va,1
Knoevenagel缩合反应装置与第一步相同。将第一步直接制备的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(IIIa)的乙二醇溶液和吲哚-3-甲醛溶液(IV1,0.2 M)分别用两台泵泵入反应器。调节流速以保持相同的摩尔流速比。混合物在反应管中停留一段时间后,流过出口,收集流束进行分析。为了简化优化过程并探索两步连续流动程序的可能性,我们将环化步骤相同的条件直接应用于缩合反应。幸运的是,在这些条件下仅需1分钟即可完成反应,产物Va,1的分离产率约为98%(图3)。
图 4:两步连续流合成装置(A为0.2 M苯肼乙二醇溶液,B为0.2 M乙酰乙酸甲酯乙二醇溶液,C为0.2 M吲哚-3-甲醛乙二醇溶液)
如图4所示,溶液A和溶液B分别由P1和P2同时泵入管I,停留时间为1min,然后将生成的溶液和吲哚-3-甲醛(IV1)溶液同时流入管II,三者摩尔流速比为1:1:1。再停留1min后,混合物流入盛有适量冰水的容器中。固体立即析出,收集得到粗产品。再经柱层析纯化得到目标化合物Va1,分离收率为96%。至此,建立了一种连续、高效、无催化剂的两步合成Va,1的流程。
为了验证该反应的通用性和对不同底物的适用性,还研究了一系列芳香肼和芳香醛,如表1所示,分离产率大多高于90%,表明该反应具有良好的通用性。
图5:批次间歇反应对比
为了比较间歇反应和流动反应,作者也以间歇方式合成了目标化合物Va,1(图5),采用与流动系统类似的条件(分别将0.2 M苯肼乙二醇溶液和0.2 M乙酰乙酸甲酯溶液加热至160 °C,然后迅速倒入烧瓶中,搅拌1分钟,然后倒入0.5 M吲哚-3-甲醛溶液,再搅拌1分钟,然后将烧瓶放入冰水中并向反应器中加入冰以淬灭反应)。在1 mmol苯肼规模下,间歇和流动的分离产率基本相同。在10 mmol苯肼规模下,间歇反应中I-1的产率略有下降(分离产率为95%),并发现了腙等副产物。它们主要来自未环化的中间体和未反应的肼与加入的醛的反应。在100 mmol苯肼规模下,出现了更多在流动反应中几乎未发现的副产物(总共超过10%)。因此比较可以看出,由于反应参数控制精确,传质传热良好,流动方式下反应得到改善,流动系统不产生放大效应。
参考文献:
Yu J., Xu J., Li J. et al. A continuous-flow procedure for the synthesis of 4-Benzylidene-pyrazol-5-one derivatives [J]. Flow Chem. 2018, 8, 29-34. https://doi.org/10.1007/s41981-018-0003-8
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